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圖1 真核生物基因表達調控過(guò)程
真核生物基因表達調控與原核生物有很大的差異。原核生物同一群體的每個(gè)細胞都和外界環(huán)境直接接觸，它們主要通過(guò)轉錄調控，以開(kāi)啟或關(guān)閉某些基因的表達來(lái)適應環(huán)境條件（主要是營(yíng)養水平的變化），故環(huán)境因子往往是調控的誘導物。而大多數真核生物，基因表達調控最明顯的特征時(shí)能在特定時(shí)間和特定的細胞中激活特定的基因，從而實(shí)現“預定”的，有序的，不可逆的分化和發(fā)育過(guò)程，并使生物的組織和器官在一定的環(huán)境條件范圍內保持正常的生理功能。真核生物基因表達調控據其性質(zhì)可分為兩大類(lèi)：第一類(lèi)是瞬時(shí)調控或叫可逆調控，相當于原核生物對環(huán)境條件變化所做出的反應。瞬時(shí)調控包括某種代謝底物濃度或激素水平升降時(shí)及細胞周期在不同階段中酶活性和濃度調節。第二類(lèi)是發(fā)育調節或稱(chēng)不可逆調控，這是真核生物基因表達調控的精髓，因為它決定了真核生物細胞分化，生長(cháng)，和發(fā)育的全過(guò)程。據基因調控在同一時(shí)間中發(fā)生的先后次序，又可將其分為轉錄水平調控，轉錄后的水平調控，翻譯水平調控及蛋白質(zhì)加工水平的調控，研究基因調控應回答下面三個(gè)主要問(wèn)題：①什么是誘發(fā)基因轉錄的信號？ ②基因調控主要是在那個(gè)環(huán)節（模板DNA轉錄，mRNA的成熟或蛋白質(zhì)合成）實(shí)現的？③不同水平基因調控的分子機制是什么？
回答上述這三個(gè)問(wèn)題是相當困難的，這是因為真核細胞基因組DNA含量比原核細胞多，而且在染色體上除DNA外還含有蛋白質(zhì),RNA等，在真核細胞中，轉錄和翻譯兩個(gè)過(guò)程分別是在兩個(gè)彼此分開(kāi)的區域：細胞核和細胞質(zhì)中進(jìn)行。 一條成熟的mRNA鏈只能翻譯出一條多肽鏈；真核細胞DNA與組蛋白及大量非組蛋白相結合，只有小部分DNA是裸露的；而且高等真核細胞內DNA中很大部分是不轉錄的；真核生物能夠有序的根據生長(cháng)發(fā)育階段的需要進(jìn)行DNA片段重排，并能根據需要增加細胞內某些基因的拷貝數等。盡管難度很大，科學(xué)家們還是建立起多個(gè)調控模型。
轉錄水平的調控
Britten和Davidson于1969年提出的真核生物單拷貝基因轉錄調控的模型——Britten—Davidson模型。該模型認為在整合基因的5’端連接著(zhù)一段具有高度專(zhuān)一性的DNA序列，稱(chēng)之為傳感基因。在傳感基因上有該基因編碼的傳感蛋白。外來(lái)信號分子和傳感蛋白結合相互作用形成復合物。該復合物作用于和它相鄰的綜合基因組，亦稱(chēng)受體基因，而轉錄產(chǎn)生mRNA，后者翻譯成激活蛋白。這些激活蛋白能識別位于結構基因（SG） 前面的受體序列并作用于受體序列，從而使結構基因轉錄翻譯。
若許多結構基因的臨近位置上同時(shí)具有相同的受體基因，那么這些基因就會(huì )受某種激活因子的控制而表達，這些基因即屬于一個(gè)組（set），如果有幾個(gè)不同的受體基因與一個(gè)結構基因相鄰接，他們能被不同的因子所激活，那么該結構基因就會(huì )在不同的情況下表達，若一個(gè)傳感基因可以控制幾個(gè)整合基因，那么一種信號分子即可通過(guò)一個(gè)相應的傳感基因激活幾組的基因。故可把一個(gè)傳感基因所控制的全部基因歸屬為一套。如果一種整合基因重復出現在不同的套中，那么同一組基因也可以屬于不同套。
染色質(zhì)結構對轉錄調控的影響
真核細胞中染色質(zhì)分為兩部分，一部分為固縮狀態(tài)，如間期細胞著(zhù)絲粒區、端粒、次溢痕，染色體臂的某些節段部分的重復序列和巴氏小體均不能表達，通常把該部分稱(chēng)為異染色質(zhì)。與異染色質(zhì)相反的是活化的常染色質(zhì)。真核基因的活躍轉錄是在常染色質(zhì)進(jìn)行的。轉錄發(fā)生之前，常染色質(zhì)往往在特定區域被解旋或松弛，形成自由DNA，這種變化可能包括核小體結構的消除或改變，DNA本身局部結構的變化，如雙螺旋的局部去超螺旋或松弛、DNA從右旋變?yōu)樽笮?，這些變化可導致結構基因暴露，RNA聚合酶能夠發(fā)生作用，促進(jìn)了這些轉錄因子與啟動(dòng)區DNA的結合，導致基因轉錄，實(shí)驗證明，這些活躍的DNA首先釋放出兩種非組蛋白，（這兩種非組蛋白與染色質(zhì)結合較松弛），非組蛋白是造成活躍表達基因對核算酶高度敏感的因素之一。
更多的科學(xué)家已經(jīng)認識到，轉錄水平調控是大多數功能蛋白編碼基因表達調控的主要步驟。關(guān)于這一調控機制，現有兩種假說(shuō)。一種假說(shuō)認為，真核基因與原核基因相同，均擁有直接作用在RNA聚合酶上或聚合酶競爭DNA結合區的轉錄因子，第二種假說(shuō)認為，轉錄調控是通過(guò)各種轉錄因子及反式作用蛋白對特定DNA位點(diǎn)的結合與脫離引起染色質(zhì)構象的變化來(lái)實(shí)現的。真核生物DNA嚴密的染色質(zhì)結構及其在核小體上的超螺旋結構，決定了真核基因表達與DNA高級結構變化之間的必然聯(lián)系。DNA鏈的松弛和解旋是真核基因起始mRNA合成的先決條件。
轉錄后水平的調控
真核生物基因轉錄在細胞核內進(jìn)行，而翻譯則在細胞質(zhì)中進(jìn)行。在轉錄過(guò)程中真核基因有插入序列，結構基因被分割成不同的片段，因此轉錄后的基因調控是真核生物基因表達調控的一個(gè)重要方面，首要的是RNA的加工、成熟。各種基因轉錄產(chǎn)物RNA，無(wú)論rRNA、tRNA還是mRNA，必須經(jīng)過(guò)轉錄后的加工才能成為有活性的分子。
翻譯水平上的調控
蛋白質(zhì)合成翻譯階段的基因調控有三個(gè)方面：① 蛋白質(zhì)合成起始速率的調控；② MRNA的識別；③ 激素等外界因素的影響。蛋白質(zhì)合成起始反應中要涉及到核糖體、mRNA蛋白質(zhì)合成起始因子可溶性蛋白及tRNA，這些結構和諧統一才能完成蛋白質(zhì)的生物合成。mRNA則起著(zhù)重要的調控功能。
真核生物mRNA的“掃描模式”與蛋白質(zhì)合成的起始。真核生物蛋白合成起始時(shí)，40S核糖體亞基及有關(guān)合成起始因子首先與mRNA模板近5’端處結合，然后向3’方向移行，發(fā)現AUG起始密碼時(shí)，與60S亞基形成80S起始復合物，即真核生物蛋白質(zhì)合成的“掃描模式”。
mRNA5’末端的帽子與蛋白質(zhì)合成的關(guān)系。真核生物5’末端可以有3種不同帽子：0型、I 型和 II 型。不同生物的mRAN可有不同的帽子，其差異在于帽子的堿基甲基化程度不同。帽子的結構與mRNA的蛋白質(zhì)合成速率之間關(guān)系密切：① 帽子結構是mRNA前體在細胞核內的穩定因素，也是mRNA在細胞質(zhì)內的穩定因素，沒(méi)有帽子的轉錄產(chǎn)物會(huì )很快被核酸酶降解；② 帽子可以促進(jìn)蛋白質(zhì)生物合成過(guò)程中起始復合物的形成，因此提高了翻譯強度；③ 沒(méi)有甲基化(m7G)的帽子(如GPPPN-)以及用化學(xué)或酶學(xué)方法脫去帽子的mRNA，其翻譯活性明顯下降。
在本專(zhuān)題中，廣州賽誠生物科技有限公司針對在真核生物基因表達調控中的主要部分——轉錄調控、轉錄后調控及翻譯，結合前沿生物信息學(xué)及核心實(shí)驗技術(shù)，探究蛋白與基因相互作用關(guān)系，解開(kāi)疾病發(fā)病、藥物機理等一系列關(guān)鍵問(wèn)題！