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不同細胞具有不同的表型，這是由于在這些細胞中基因的差異表達所導致的。因此，一定存在一些基因表達調控機制，去控制管理不同細胞各自所必需的轉錄及轉錄后方式?；虮磉_調控這一領(lǐng)域的研究正是迅速地揭示基因表達的機制。不過(guò)我們也必須要同時(shí)意識到，基因表達調控的無(wú)限的復雜性。
正常的細胞進(jìn)行正常的基因表達，而轉錄是基因表達最基礎的一級。當該轉錄調控出現異常時(shí)則很可能會(huì )出現不同的疾病。所以，基因表達調控研究應用廣泛于多種與人相關(guān)的疾病研究。近年來(lái)，其研究的方向主要集中于細胞通路的研究，并應用于發(fā)現疾病的發(fā)病或維持機制，從而最終選取適當的檢測或治療方法。
基因表達調控包括轉錄調控與轉錄后調控。主要是在于基因通過(guò)多種方法，使DNA結構、轉錄、翻譯時(shí)空發(fā)生改變，但不改變DNA本身的序列，最終影響其表達效率。這些方法主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA分子作用以及多種蛋白質(zhì)結合修飾。其中，以最后一點(diǎn)尤為重要。
一、基因表達調控研究的進(jìn)展
1 轉錄起始的控制
1.1 RNA聚合酶
轉錄其實(shí)是基因轉錄的關(guān)鍵控制點(diǎn)，而關(guān)鍵的作用酶正是RNA聚合酶。RNA聚合酶是一類(lèi)大分子蛋白質(zhì)，是一個(gè)由8-14個(gè)亞基組成的復合物，其分子質(zhì)量在500kDa以上。在哺乳動(dòng)物的細胞中，轉錄通過(guò)三種RNA聚合酶中的一種得以實(shí)現，而每一種RNA聚合酶都具有不同的特征
（1）RNA聚合酶I轉錄rRNA，位于核仁，主要負責50~70%的RNA聚合酶活性；
（2）RNA聚合酶II合成核外RNA，位于核漿，主要負責20~40%的RNA聚合酶活性；
（3）RNA聚合酶III合成tRNA、5S RNA以及小核RNA，位于核漿，主要負責10%的RNA聚合酶活性。
1.2 基本轉錄因子(GTFs，General transcription factors)的裝配
RNA聚合酶II主要負責哺乳動(dòng)物的基因差異表達，這完全依賴(lài)于轉錄因子控制轉錄起始。RNA聚合酶II與輔助的轉錄因子的復合物就是我們常說(shuō)的基礎轉錄裝置或GTFs。這些獨立的部件GTFs聚集在近端啟動(dòng)子區域，提供了一個(gè)招集RNA聚合酶II的平臺。隨后，RNA聚合酶II就可以在一個(gè)精確的轉錄起始位點(diǎn)起始轉錄。
哺乳動(dòng)物的啟動(dòng)子序列包含一段核心的保守的啟動(dòng)子。它可以產(chǎn)生足夠的轉錄起始信號。在人類(lèi)中，這段序列位于轉錄起始位點(diǎn)-45~-20bp的位置。而這段序列出現最多的情況是位于轉錄起始位點(diǎn)上游約25bp處的TATA box。TATA box被GC豐富的序列所圍繞，并可以被TATA-結合蛋白(TBP)所識別。TBP屬于GTF的一種，但也是唯一一種可以序列特異性結合DNA的GTF。TBP使得GTF的裝配在TATA box上開(kāi)始，并隨后招集其他相關(guān)蛋白進(jìn)行裝配。在裝配的過(guò)程中，RNA聚合酶II也會(huì )結合其中而開(kāi)始轉錄，也可能會(huì )受增強子或沉默子等元件的影響，結合上其他蛋白從而調控整個(gè)轉錄過(guò)程。
圖1 哺乳動(dòng)物轉錄起始GTFs的裝配
1.3 非結構性GTFs的功能
在基礎轉錄裝置中，大部分裝配的因子只被證實(shí)具有結構性的角色。但是，其中仍有部分因子已被證實(shí)具有酶的功能，作用于轉錄的起始，如TFIIE。
值得注意的是，對于不同的啟動(dòng)子，GTFs的裝配以及轉錄的起始的RNA聚合酶是不同的。而且，很多的基因現在已經(jīng)被證實(shí)具有無(wú)TATA的啟動(dòng)子。這些基因看來(lái)是依賴(lài)于上游的TFs起始轉錄的，如Sp1、ETS模體、富含嘧啶的起始模體。
2 轉錄調控起始的調節
對于任何一段候選基因片段來(lái)說(shuō)，都需要一段核心啟動(dòng)子序列的存在以及基礎轉錄裝置的裝配。但是，轉錄的水平實(shí)現與這樣的一段啟動(dòng)子是最低限度的要求，而調控轉錄速率則需要其他上游因子。早期的一些構想暗示了，轉錄只有當候選基因被激活“打開(kāi)”(TFs與啟動(dòng)子相互作用后的結果)之后才會(huì )發(fā)生。而現在，我們已經(jīng)基本清楚了解到，除非轉錄速率被增強子增強或被沉默子“關(guān)閉”，否則基因會(huì )在其核心啟動(dòng)子作用下保持最低的速率持續表達。
3 增強子及其調控機制
很多增強子以及與它們相關(guān)的蛋白已被證實(shí)。而且我們現在已經(jīng)清楚地了解到，一小部分增強子在大部分啟動(dòng)子中都很常見(jiàn)。如CCAAT box、GC box。這些元件對增加轉錄速率是十分重要的。但是，很多其他的模體也同樣被證實(shí)對外來(lái)的刺激有反應，比且可以改變基因表達的速率，如“反應元件”。這些模體通常定位于較GC box和CCAAT box更遠的上游端，但他們以同樣的方式發(fā)揮著(zhù)對轉錄速率的影響作用。
一開(kāi)始，增強子都被認為是通過(guò)與RNA聚合酶II進(jìn)行物理的相互作用而發(fā)揮其功能的。但是現在，人們已經(jīng)相信它們的影響是直接的，這涉及到中介因子(將信號從激活因子傳到轉錄蛋白)。通過(guò)一系列實(shí)驗(如突變CTD，使得遞質(zhì)不能再與之結合，進(jìn)而導致激活的蛋白的功能喪失)，已經(jīng)證實(shí)了這些遞質(zhì)作為中介因子而存在。
在一些早期的啟動(dòng)子結構及其功能的總結中，上游因子和反應元件局限于一些明確定義的基因區域，并按照明確定義的模式定向表達基因。然而，最近的一些研究表明，沉默子和增強子可定位于轉錄起始位點(diǎn)的5’或者3’端、內含子、外顯子等，甚至是轉錄的RNA本身。直觀(guān)地說(shuō)，大部分的上游元件必須依賴(lài)于核小體的縮聚、DNA莖環(huán)結構以及蛋白質(zhì)的柔性，而使得它們能與中介因子或者是順式元件相互作用，進(jìn)而最終改變轉錄起始及基因表達的頻率。
二、基因表達調控研究的展望
從啟動(dòng)子結構、功能的特性及共性的相關(guān)知識中，我們可以知道在體內基因的表達是可被操作并最終受調控的。這提供給我們一個(gè)強大的工具的基礎。
但到目前為止，仍存在許多仍未解決的問(wèn)題。例如，在細胞有絲分裂的時(shí)候轉錄調控的明確機制如何？次生代謝的染色質(zhì)結構及表觀(guān)遺傳代碼是如何影響轉錄調控的？在一些特別的細胞（如ESC）中轉錄調控的共激活機制是怎么樣的？
但先忽略這些未知因素，對于了解這些元件，更進(jìn)一步的研究應更趨向于提供有價(jià)值的信息。通過(guò)結合實(shí)際的研究，我們在癌癥及其他人類(lèi)疾病的治療中可更好地利用基于基因的療法，也可以更好更全面地了解生物化學(xué)及生物分子學(xué)。